以下文章来源于火石创造  ，作者张新

多肽通常是指10-100个氨基酸通过肽键链接而成的化合物 ，从发现至今已有超过百年的历史 ，作为药物应用也已超过70年 。多肽是生物体内天然存在的生物活性物质 ，迄今在生物体内发现的已有上万种 ，作为激素 、神经递质 、细胞生长因子等信号分子参与体内众多生理功能 ，作为体内多肽不足的替代物 。多肽药物包含用于疾病预防 、诊断和治疗的多肽或其修饰物 ，根据功能可以分为多肽疫苗 、抗肿瘤多肽 、抗病毒多肽 、多肽导向药物 、细胞因子模拟肽 、抗菌性活性肽 、诊断用多肽等 ，主要用于哮喘 、过敏 、肝炎 、艾滋病 、肿瘤 、糖尿病等疾病的治疗 。

一 、多肽药物市场情况

近些年 ，多肽药物作为国内外生物医药创新研发的重点领域 ，一直保持良好的发展前景 。多肽药物在全球生物医药市场中占比较小 ，但发展迅速 ，2019年全球多肽药物市场规模突破300亿美元 ，年均复合增长率保持在10%左右 。根据Cortellis统计数据显示 ，截至2019年5月 ，全球多肽合成药物大概有1153种 。

由于多肽药物研发难度高 ，价格比较昂贵 ，市场主要集中在北美和欧洲等发达国家 ，全球大型药企也加大对多肽药物的布局 ，如罗氏 、辉瑞 、赛诺菲等加大对多肽药物的研发 ，并通过收购 、并购收获了不少上市药物 。不过随着2015年-2019年多肽专利药大量到期 ，仿制药大量上市 ，中国 、印度等新兴经济体将与欧美国家争夺部分市场 ，多肽原料药厂家将受益于仿制药市场的增长 。

我国多肽药物起步较晚 ，市场较小 ，但增速远大于全球 ，2019年市场规模超800亿元 ，年复合增长率超过15% 。我国上市多肽药物约40种 ，其中有过半的品种实现了国产化 ，但进口产品仍占据主要市场 。

国内从事多肽药物研发生产的企业数量较多 ，但规模小 、市场集中度低 ，同业竞争激烈 。随着国内加大对多肽药物的研发投入 ，以诺华制药 、美国赛生 、瑞士辉凌和默克雪兰诺等为代表的外资企业虽然依旧占据一定优势 ，但本土翰宇药业 、kaiyun.com药业 、地奥九泓 、中肽生化 、苏豪逸明和双成药业等企业也正在崛起 。尽管我国在多肽原料方面已初具规模 ，但多为低于10个氨基酸的初级产品 ，高端多肽原料依然依赖进口 。

二 、多肽药物的特点

多肽药物与化药 、蛋白药物相比，由于分子量介于两者之间 ，兼具了两者的一些特性 ，既具有小分子化药稳定性较好 、纯度高 、质量可控的特点 ，又具有蛋白药特异性强 、生物活性高等特点 。但由于工艺复杂 、难度较大 ，因此成本较高 。

表1 多肽药物 、传统化学药物 、蛋白质药物比较

资料来源 ：药学进展

多肽药物给药途径单一 、不能口服 。一方面 ，由于多肽药物受多肽酶的影响 ，易被降解 、半衰期较短 、稳定性较低 ；另一方面 ，由于多肽药物难以穿过肠粘膜 ，所以给药途径主要是通过静脉注射或滴注等方式 。

三 、多肽药物制备方法

多肽药物主要通过动植物中提取 、化学合成和基因重组三种方式来制备 ，其中以化学合成为主 。目前 ，全球上市的多肽药物中90%以上是通过化学合成制备 。

1．从动植物中提取 ，是先用物理 、化学技术对动植物组织进行初步处理 ，然后经过酶解或其他消解技术降解蛋白前体 ，最后利用溶剂将多肽进行提取 。但由于动植物体内活性多肽物质含量很低 ，提取纯度较低 ，且存在潜在的生物安全风险 ，限制了在临床上的应用 ，技术正逐渐被淘汰 。

2．化学合成方法主要有固相合成与液相合成两种 ，生产工艺复杂 、步骤繁多 ，生产一个多肽分子有时超过百步工艺 ，大大增加了生产难度和生产成本 。

液相合成是将氨基酸或多肽配置成均相溶液 ，以N-保护氨基酸为起始氨基酸 ，将不反应集团进行保护，将反应集团进行活化 ，进行合成反应 ，逐步链接氨基酸残基 ，多肽合成后进行纯化 ，去除未反应物质 。此方法也可以通过分段合成 ，每步纯化 ，最后再合成目标多肽药物的方式进行 。

固相合成是将第一个保护氨基酸的C端固定在树脂等固相载体上 ，依次与后续的氨基酸进行反应 ，延长肽链至目标长度 ，最后用酸将多肽从载体解离下来 ，并脱去保护集团 ，经过液相色谱纯化 ，得到目的多肽 。固相合成是目前应用最多的合成方法 ，由于提纯工程简单 ，易于自动化和半自动化生产 ，极大地推动了多肽药物的发展 。

随着化学合成技术的不断进步 ，国际上多肽长度最多已达到40个氨基酸 。我国多数企业只能合成10个氨基酸以内的多肽 ，能达到20 、30个氨基酸的企业还较少 。

3．基因重组法是利用DNA重组技术将目的基因进行载体构建 ，然后将载体转染到真核细胞或原核细胞内 ，表达目的多肽 ，然后进行提取 、纯化 。此法主要用于制备氨基酸数量较多的长肽 ，和具备一定空间构象的复杂多肽 。由于在体内合成 ，所含氨基酸为天然氨基酸 ，所以获得具有修饰的多肽时 ，需要在合成的多肽基础上经过进一步化学反应 。

表2 三种多肽生产工艺比较

资料来源 ：东吴证券 、火石创造

四 、多肽药物重点企业及重磅产品

相比国外 ，国内多肽药物起步较晚 ，但随着多肽药物良好的市场表现 ，除外企进入国内布局外 ，国内以恒瑞医药 、复星医药 、长春高新 、丽珠集团 、通化东宝 、健康元 、华东医药 、乐普医疗等龙头企业也正大量跨界布局 ，同时诞生了翰宇药业 、中肽生化 、kaiyun.com药业 、双成药业、苏豪逸明 、圣诺生物等以多肽药物研发生产为主的特色企业 。部分多肽药物企业通过并购 ，拓展产业链 ，如瀚宇药业通过收购成纪药业 ，获得注射给药医疗器械 ，特别是其注射笔 、注射架 、“二合一”等产品 ，与多肽药物相互结合 ，形成了原料药 、制剂 、给药器械一体化的产业体系 ，极大提高了企业的市场竞争力 。

全球上市的多肽药物大概有将近100种 ，主要集中在抗肿瘤 、糖尿病 、免疫调节 、心血管疾病等慢性病的治疗上 ，合计占比约在80%以上 。主要销售额超10亿美元的重磅品种有格拉替雷 、利拉鲁肽 、度拉糖肽 、奥曲肽 、亮丙瑞林 、特立帕肽 、艾塞那肽和戈舍瑞林等 。

与全球市场不同 ，我国上市的40多种多肽药物主要集中在免疫调节 、消化系统 、抗肿瘤三大领域 ，占比将近90%左右 ，其中免疫调节用药占总市场的一半以上 。我国市场较好的产品主要有胸腺五肽 、谷胱甘肽 、胸腺法新 、奥曲肽 、生长抑素和亮丙瑞林等 ，其中胸腺五肽和谷胱甘肽是我国的特色产品 。

五 、多肽药物发展趋势

通过多种方式增强多肽药物的稳定性 。多肽药物的稳定性是制约其发展的一个重要因素 ，为了增强多肽结构的稳定性 ，科研人员致力于通过对多肽结构进行改造和增加屏障，来实现稳定性的优化 。对多肽进行改造是将多肽改造成环型 ，修饰氨基酸骨架 ，插入非天然氨基酸 ，替换个别氨基酸 ，偶联聚乙二醇 、脂质和蛋白质等结构 ，延长蛋白的半衰期 ，来增加多肽的稳定性 ，减少多肽药物的注射频率 。

优化多肽药物递送系统 。口服给药系统 ：将多肽药物与促渗透剂等结合 ，增加肠粘膜的通透性 ，使多肽药物可以快速通过肠粘膜 ，被吸收进入血液 ，实现口服多肽药物的应用 ，但整体而言 ，口服效果要低于注射效果 。2019年诺和诺德口服索马鲁肽获批上市 ，作为唯一的GLP-1类口服药物 ，对市场形成了冲击 ，但据临床数据显示 ，生物利用率仅有1%左右 ，且在服用时会受多种限制 。尽管如此 ，随着研究的不断突破 ，口服多肽药物依旧是重要的研发方向 。注射给药系统 ：主要是应用高分子物质对多肽进行包裹 ，阻隔多肽与蛋白酶之间的接触 ，对多肽起到保护作用 ，除了现在已开始应用的注射用微球 ，还有研究将多肽包埋于脂质体 ，通过静脉注射起到缓释效果 。

小结

随着人口老龄化加速 、患病率持续上升等因素的影响 ，我国多肽药物市场空间巨大 ，虽然国产多肽药物与国际水平有较大差距 ，但受国家政策支持的影响 ，国内多肽药物研发进展迅速 ，将加快对进口多肽药物的国产替代 。