导读

肿瘤免疫逃逸长期困扰着肿瘤研究者 。本文将揭开肿瘤防护“斗篷”的神秘“面纱” ，并探讨“驱逐”肿瘤的方法 。

肿瘤细胞是一种畸形的细胞 ，能够不停地增殖 ，发挥异常功能 。正常情况下 ，免疫系统可以清除有缺陷 、死亡或凋亡的细胞 。巨噬细胞是一种白细胞 ，主要负责消耗和破坏外来入侵者以及变异细胞 。尽管巨噬细胞通常可以以“迅雷不及掩耳之势”攻击肿瘤细胞 ，但是某些癌细胞却能够逃避其紧密“追踪” ，进而得以存活 。那么 ，癌细胞是如何在免疫系统的“雷达”下“放飞自我”的呢 ？

肿瘤与免疫系统的二元相互作用

肿瘤免疫应答是一种复杂的动态现象 ，有助于肿瘤的消退和进展 。2002年 ，Dunn等人提出了“3E免疫编辑”学说 ，即 ：清除 、平衡和逃逸（Eliminate,Equilibrium and Escape） 。具体而言 ：

1. 清除——潜伏期肿瘤被免疫系统的效应细胞 ，如细胞毒性T淋巴细胞(CTL) 、自然杀伤（NK）细胞以及辅助性T（Th）细胞识别 。这些细胞产生炎症细胞因子 ，如白细胞介素（IL）12和干扰素γ（IFNγ） ，并清除癌细胞 。

2. 平衡——类似于细菌耐药性发展过程 ，避开清除阶段的肿瘤细胞基因发生改变 ，从而改变细胞表面抗原产物，来逃避免疫系统的监视 。

3. 逃逸——此阶段的肿瘤细胞能够完全战胜宿主免疫系统机制 ，逃避以后的免疫监视 。

某些肿瘤隐匿源于免疫编辑 ，通过这种方式 ，肿瘤和免疫系统可以顺利达到平衡阶段 。这称为“僵持平衡” ，即肿瘤停止生长 ，免疫系统停止战斗 。一旦机体的免疫系统受到年龄 、感染或其它巨大生物学改变的影响 ，隐匿的肿瘤可能会“鬼鬼祟祟 ，探头缩脑” 。不同于早期清除阶段的急性免疫反应 ，慢性炎症反应会促进肿瘤生长 。

免疫逃逸策略-肿瘤微环境

在与免疫系统斗争的过程中 ，癌细胞在肿瘤微环境中发展并增殖 。抑制 、耐受以及逃避被识别是肿瘤逃避免疫监视的方式 。抑制功能指 ：抗原提呈细胞（APC）无法在肿瘤微环境中成熟为效应细胞 ；癌细胞在肿微环境中会产生生长因子信号抑制APC 。本应攻击癌细胞的T细胞功能受化学信号 ，如IL-8 ，IFNγ和集落刺激因子1（CSF-1）抑制 ；肿瘤细胞可以将Treg募集至肿瘤微环境中 ，Treg是异质性免疫细胞 ，会限制其它免疫效应细胞的产生和活性 ；TGFβ也可以将CD4+转变为Treg产生抑制功能 。

关于耐受 ：肿瘤微环境中的Treg产生CTL相关蛋白4（CTLA-4） ，关闭T细胞与APC相互作用的功能 。此外 ，肿瘤细胞会改变其表面蛋白质组 ，抑制共刺激分子表达 ；肿瘤细胞还会产生PD-L1。肿瘤中血管内皮生长因子（VEGF）过度产生归因于信号级联 ，肿瘤缺氧激活缺氧诱导因子（HIF-1） ，其可以推进VEGF产生 ，来促进肿瘤周围血管生成 。这反过来又调节了上述耐受性抗原的表达 。肿瘤微环境释放的信号有助于产生耐受性 ；趋化因子辅助APC活化 ，产生修饰的DC和巨噬细胞 ，这有助于创建肿瘤细胞在转移期间可以扩散至其它器官的有利环境 。

最后是逃逸 ，肿瘤细胞可以通过过度表达CD47来逃避巨噬细胞的识别 ，还可以下调主要组织相容性复合体（MHC）I类蛋白表达逃避CD8+T细胞的识别 。

现有治疗方法及其对免疫系统的影响

传统治疗方法包括放疗 、化疗和手术切除 。然而 ，这些传统疗法会产生持久的副作用 ，损害健康细胞 ，并且通常无法避免肿瘤转移或复发的可能性 。放化疗会导致免疫系统暂时关闭 ，阻碍其进一步抑制肿瘤生长 ，不能使患者免受微生物感染的风险 。手术切除会使肿瘤细胞因子增加 。

肿瘤免疫治疗前景

目前 ，免疫治疗已经开创了新的方向 ：如靶向促进肿瘤形成和转移的免疫细胞 ，阻断辅助逃避免疫监视的细胞表面蛋白 ，以及抑制肿瘤微环境生成细胞因子和趋化因子 。PD-1/PDL1免疫疗法是当前备受瞩目的一类抗癌免疫疗法,旨在利用人体自身的免疫系统抵御肿瘤,通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使肿瘤细胞死亡,适用于多种类型肿瘤 。

然而 ，免疫疗法刚步入2.0时代 ，研究空间仍然很大 ，相信随着肿瘤免疫学的发展 ，越来越多的新疗法会如“雨后春笋”般“崭露头角” ，而PD-1/PD-L1免疫疗法也必将在未来的抗癌斗争中发挥更大的作用 。

参考文献:

[1] How does cancer evade the immune system? New mechanism revealed.Published Tuesday 28 November 2017.

[2] Cancer and the Immune System: Deciphering the Relationship.addgene.Guest Blogger on Mar 14, 2017.

作者 医脉通

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